Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal

Montrant des effets : 150 (95 %)

• Chez l’animal : 96 dont 28 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

• Chez l’homme : 54 (Effets sanitaires : 26 ; effets sur cellules in vitro: 28)

Ne montrant pas d’effets : 8

• Chez l’animal : 6

• Chez l’homme : 2

Bilan détaillé de la veille effectuée d’avril à juin 2011

EFFETS CHEZ L’HOMME :

Effet physiopathologiques :

- Le BPA et certains phtalates pourraient jouer un rôle dans le développement de l’athérosclérose.

- L’obésité chez la population adulte américaine est associée avec une exposition au BPA plus élevée.

Effets in vitro :

- Les bisphénols poly-halogénés, ainsi que certains de leurs métabolites, sont des perturbateurs potentiels de l’activité du PPARy.

EFFETS CHEZ L’ANIMAL :

Chez le rat :

- Une exposition à de faibles concentrations de BPA pendant les périodes prénatale et postnatale précoce prédispose au cancer mammaire.

- L’exposition prénatale au BPA modifie l’environnement endocrinien de la glande mammaire ainsi que son processus angiogénique et pourrait expliquer les lésions pré-néoplasiques se développant ultérieurement.

- Le BPA pourrait avoir des effets néfastes sur la spermatogénèse.

- Le BPA agit sur l’axe reproducteur de l’adulte mâle lorsqu’il a été exposé au composé chimique durant la période pré- et postnatale.

- L’exposition périnatale à une faible dose de BPA (50 µg) diminue la tolérance au glucose des sujets à l’âge adulte. Elle prédispose au syndrome métabolique chez ceux qui ont un régime riche en graisses. Ces effets néfastes n’ont pas lieu avec une exposition à des doses plus élevées de BPA.

Chez la souris :

- Les bisphénols poly-halogénés, TBBPA et TCBPA (retardateurs de flamme), pourraient fonctionner comme des obésogènes en perturbant les fonctions physiologiques régulées par le PPARy chez l’humain et l’animal.

- L’exposition à long terme au BPA pourrait contribuer de manière importante à l’étiologie du diabète de type 2.

- L’exposition à de faibles doses de BPA entre l’adolescence et l’âge adulte modifie les différences caractéristiques de certains comportements non-reproducteurs chez les mâles et les femelles.

- L’exposition précoce au BPA altère à l’âge adulte les capacités cognitives ainsi que les comportements vitaux qui permettent aux mâles de se reproduire car ils n’attirent plus les femelles. Ces résultats sont applicables à l’homme.

- L’exposition du fœtus au BPA augmente le risque de développer un cancer mammaire.

- L’exposition in utero aux polluants BPA, DEHP et vinclozoline peut induire un amortissement des modifications épigénétiques de certains gènes soumis à empreinte chez l’embryon.

Chez le singe

- L’exposition au bisphénol A modifie l’expression du récepteur de la progestérone de l’endomètre chez le primate, en rapport avec des résultats reliant l’exposition au BPA à un dysfonctionnement de l’endomètre chez l’humain.

Chez l’agneau

- Une exposition périnatale à de faibles doses de BPA ou de DES (Distilbène) induit des modifications de la dynamique des follicules ovariens pouvant affecter les fonctions des ovaires à l’âge adulte.

Chez le poisson

- Dans le modèle du poisson zèbre permettant d’étudier le développement, le bisphénol A préalablement méthylé par des bactéries environnementales est dix fois plus toxique pour les embryons que le BPA non modifié chimiquement.

EXPOSITION ENVIRONNEMENTALE

- Le bisphénol A est détecté chez 100% des jeunes enfants testés et provient pour plus de 95% de l’alimentation.

- Etude Elfe : Concentrations urinaires de BPA chez les femmes enceintes similaires aux autres études, 5% dépassent 50µg/L + contamination au phtalate de DEHP par le matériel médical en maternité.

- Selon une estimation, l’exposition cutanée au BPA via le papier d’impression thermique ne présenterait pas de danger pour la santé.

Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal

montrant des effets : 119 (95,20 %)

- Chez l’animal : 76 dont 22 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

- Chez l’homme : 43 (Effets sanitaires : 21 ; effets sur cellules in vitro: 22)

ne montrant pas d’effets : 6

- Chez l’animal : 5

- Chez l’homme : 1

Bilan détaillé de la veille effectuée de janvier à mars 2011

EFFETS CHEZ L’HOMME :

Effet physiopathologiques :

● Augmentation des niveaux sanguins de Bisphénol A (BPA) chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) corrélé avec les taux de testostérone et d’androstènedione.

● Diminution du poids de naissance chez les enfants exposés in utero au BPA.

● L’absorption percutanée du bisphénol A chez l’homme, notamment par contact dans le milieu professionnel, pourrait atteindre une valeur pour laquelle des effets ont été observés chez l’animal.

Effets in vitro :

● Augmentation de la prolifération cellulaire OVCAR-3 et diminution de l’activité de la caspase-3 sans effet sur la fragmentation de l’ADN.

● Perturbation des fonctions des fibroblastes du stroma endométrial et du métabolisme des oestrogènes.

● De très faibles doses de bisphénol A stimulent la prolifération des cellules de séminome (cancéreuses).

● Modifications de l’expression des gènes cibles répondeurs des cellules du cancer de l’ovaire humain.

● Interférence avec la stéroïdogenèse cellulaire humaine.

EFFETS CHEZ L’ANIMAL :

Chez le rat :

● Altérations fonctionnelles de l’amygdale basolatérale pouvant être responsable de l’hyperactivité et du déficit d’attention.

● Dysfonctionnement cognitif et augmentation du stress oxydatif. Ces effets peuvent être atténués par l’administration de N-acétylcystéine.

● Baisse des performances reproductives à l’âge adulte suite à une exposition précoce à des doses environnementales de BPA.

● L’exposition périnatale de rates à une faible dose de BPA entraîne une augmentation des neurones à kisseptine de l’AVPv chez la descendance mâle entraînant la mise en place d’un système de libération de LH.

● Augmentation de la taille de la prostate et aggravation de l’hyperplasie bénigne de la prostate induite par la testostérone suite à une exposition au BPA environnementale de 10µg/kg/j.

● Troubles de la fonction cardiaque induits par la diminution de la contractilité auriculaire.

Chez la souris :

● Effets toxiques potentiels sur le système nerveux entraînant une modification de l’excitabilité des fibres nociceptives afférentes.

● L’exposition prénatale et lactationnelle au BPA perturbe le comportement de la souris à la période de développement post-natal et à l’âge adulte.

● Effet cocktail antagoniste du mélange BPA et insecticides sur la fonction phagocytaire des macrophages.

● Modification de l’expression spatiotemporelle de certains gènes n’affectant pas la projection trigéminale et le realais thalamo-cortical.

Chez le poisson et l’amphibien :

● L’exposition au BPA durant la phase du développement embryonnaire engendre des malformations de la vésicule otique et des otolithes.

● Confirmation de l’utilité de certains biomarqueurs biologiques pour évaluer l’étendue de la contamination du lac Taihu aux Xénoestrogènes.

Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal montrant des effets : 101 (94,40 %)

- Chez l’animal : 65 dont 16 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

- Chez l’homme : 36 (Effets sanitaires : 19 ; effets sur cellules in vitro: 17) ne montrant pas d’effets : 6

- Chez l’animal : 5

- Chez l’homme : 1

Bilan détaillé de la veille effectuée d’octobre à décembre 2010

Chez l’homme :

● Une étude montre que les femmes qui ont donné naissance prématurément auraient des concentrations urinaires de bisphénol A (BPA) plus élevées que celles ayant donné naissance après 37 semaines de gestation.

● Confirmation d’un l’impact négatif du bisphénol a sur la reproduction humaine :

→ Altération de la qualité du sperme chez des hommes exposés professionnellement au BPA (Etude dirigée par l’Institut Kaiser Permanente, Californie).

→ Interférence du BPA avec la qualité des ovocytes chez les femmes devant subir une fécondation in vitro. Cette étude vient conforter les résultats de Mok-Lin et al. (diminu tion de la réponse ovarienne associée aux concentrations urinaires de BPA).

Chez l’animal :

● Des concentrations très faibles de bisphénol A sont suffisantes pour perturber l’action des oestrogènes endogènes

● L’exposition au BPA durant les périodes de développement fœtale et périnatale a des effets néfastes sur la reproduction à l’âge adulte et sur le système neuronal.

Exposition :

● Confirmation de l’exposition généralisée et continuelle de la population canadienne.

● Le bisphénol A peut être détecté dans des échantillons de foie fœtal humain dès le troisième mois de la vie du foetus1.

● Imprégnation de plusieurs espèces de poissons comestibles par le bisphénol a en mer méditerranée et donc risque pour le consommateur de développer des pathologies endocriniennes.

● Confirmation de l’imprégnation des aliments en boîte mais aussi frais par le BPA.

● Migration du BPA depuis les obturations dentaires pendant la mastication.

● Confirmation de la pollution des eaux de surface et de certains lacs au BPA (USA) ; A Chypre, le BPA est détecté dans les eaux souterraines ainsi que dans l’eau potable.

● Confirmation de la contamination de l’eau en bouteille par des perturbateurs endocriniens (France, Allemagne et Italie). Du BPA a été détecté dans l’eau en bouteille en Grèce.

Métabolisme :

● Le BPA est facilement absorbé et métabolisé par la peau

Bilan détaillé de la veille effectuée de Juin à Septembre 2010

Chez l’homme :

● Confirmation dans un groupe d’hommes suivis en consultation de fertilité de la baisse de la qualité du sperme en fonction de l’imprégnation en BPA, mais aussi mise en évidence des lésions de l’ADN des spermatozoïdes.

● Interférence du BPA avec l’effet protecteur de l’oestradiol dans le cas de l’ostéoarthrite. Cette donnée vient s’ajouter aux effets perturbateurs du BPA déjà décrits dans d’autres traitements médicaux (Chimiothérapie du cancer du sein et du cancer de la prostate ; Fécondation in vitro).

→ Les professionnels de santé devraient être alertés pour protéger leurs patients en leur faisant faire un bilan BPA avant tout traitement.

Chez l’animal :

● De nouvelles études confirment les effets consécutifs à l’exposition pendant la gestation : troubles du comportement, obésité, troubles de la reproduction et susceptibilité au cancer mammaire. Dans ce dernier cas, l’effet est observé pour une exposition 20 fois plus faible que l’actuelle DJA de l’agence européenne EFSA.

→ Ces résultats invalident la DJA de 50 µg/kg/j de l’agence européenne EFSA

Exposition :

● Plusieurs études évoquent la contamination via les résines dentaires à base de BPA

● Confirmation de la contamination des boîtes de conserve au Canada et en Belgique

● Mise en évidence de la contamination de l’eau de nappe

● Question posée sur la contamination via les papiers thermiques

● Une étude de biomonitoring montre que les femmes les plus imprégnées en BPA sont les caissières et celles consommant des boîtes de conserve 1 fois par jour

● Confirmation de la pertinence du biomonitoring pour évaluer le risque pour la population

→ Nécessité de mieux connaître toutes les sources de BPA via le travail ou la consommation

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Bilan détaillé de la veille effectuée de Mars à Juin 2010

Chez l’homme :

● Effet sanitaires :

- Les taux de BPA retrouvés dans le sang des jeunes filles ayant une puberté précoce est plus élevé que celui des jeunes filles ayant une puberté normale. Ces résultats sont également en corrélation avec le volume augmenté de l’utérus et des ovaires.

- L’augmentation du BPA dans les urines est associée à une dégradation de la fonction sexuelle masculine.

- L’étude « Study for Future Families » suggère qu’une exposition à des niveaux environnementaux faibles de BPA pourrait être associée à une réduction modeste des marqueurs de la testostérone libre, mais que les effets sur la fonction reproductrice sont probablement mineurs.

- Le Bisphenol A diglycidyl ether (BADGE), composant des résines époxy utilisées pour l’enrobage à l’intérieur des boîtes de conserves, inverserait l’effet protecteur de la pioglitazone utilisée dans le traitement de la maladie de Huntington.

- Une évaluation des études récentes suggère que les preuves des effets délétères de l’exposition de l’homme au BPA sont incomplètes, mais suffisantes pour suggérer que la limitation de l’exposition est justifiée, notamment pour les enfants et les femmes enceintes.

● Effets sur les cellules

- Le Bisphenol A (BPA) affecte la production et la sécrétion d’adiponectine.

- Transfert placentaire : 2 études montrent qu’il existe une exposition fœtale au BPA à travers l’échange placentaire entraînant des conséquences potentiellement néfastes pour le développement du placenta et du fœtus.

- Le BPA peut modifier l’expression des gènes des miARN dans les cellules placentaires, un mode potentiellement nouveau de toxicité du BPA. D’autres études démontrent que le BPA est capable de perturber de manière non-génomique l’activité des canaux potassiques des cellules musculaires lisses.

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Bilan détaillé de la veille effectuée de Janvier à Mars 2010

Ce 5e bulletin de veille met en évidence 4 études complémentaires sur les troubles du comportement, la confirmation de la contamination au bisphénol A via les biberons, le lait maternel et donc d’autres supports alimentaires type canettes et boites de conserve. A noter également l’étude de Melzer qui met en avant un accroissement de la propension aux maladies coronariennes suite à exposition au BPA.

Effets chez l’homme :

● Effets sanitaires : Confirmation sur un échantillon de population adulte représentatif de la population américaine recruté dans le grand programme de surveillance biologique NHANES d’un lien entre les niveaux d’imprégnation élevés en BPA et la survenue de maladies coronariennes et, dans une moindre mesure, de diabète.

● Effets sur cellules : Confirmation de la diminution par le BPA de l’efficacité des traitements de chimiothérapie et mise en évidence d’un impact sur un mécanisme de défense sur la génération de vaisseaux sanguins (mécanisme impliqué dans la croissance des cellules cancéreuses).

Effets chez l’animal :

● Troubles du comportement : nouvelles études chez les animaux traités au stade fœtal et pendant la lactation :

- Rats : à 40 µg/kg/j : les femelles ont une perturbation du comportement de type anxieux. Chez les 2 sexes, diminution de la capacité de reconnaissance spatiale).

- Aucun effet observé chez des rats de souche SD, mais cette souche est peu sensible aux oestrogènes (voir ci-dessous)

- Souris :

1) effets anxiolytiques et déficits cognitifs à des doses de l’ordre de la DJA

2) atteinte de mémoire spatiale, mémoire d’évitement à des doses > DJA

3) Stimulation de la différenciation neuronale à des doses > DJA)

● Action sur le système reproducteur mâle chez le rat (diminution des cellules de Leydig) et atteinte de l’hypophyse (mais à dose élevée de 20 à 200 mg/kg/j)

● Effets sur le porc (sur les cellules de la granulosa) et le mouton (baisse du poids à la naissance)Ø Effets chez les batraciens : perturbation des hormones thyroïdiennes, impliquées dans la métamorphose. Ce système étant conservé chez les vertébrés, ces résultats peuvent avoir des implications pour l’espèce humaine.

Exposition :

● Lait maternel : confirmation de la présence de BPA (chez la femme et chez la rate)

● Eau : Mise en évidence dans le Danube et ses affluents ; explication possible : le traitement en station est peu efficace (22%) en comparaison d’autres perturbateurs endocriniens (99% DEHP )

● 4 études sur les sources de contamination : confirmation d’une migration lors du chauffage au micro-onde, très supérieure à la dose générée par un chauffage à l’eau bouillante ; présence dans les boîtes de conserve (exposition prédominante pour les adultes et les adolescents ; Dose Maximum 1,5 µg/kg/j), les biberons (Moyenne à 0,8 µg/kg/j) et les produits liquides pour nourrissons (Maximum à 22 µg/kg/j). Ces contaminations induisent des doses inférieures à la DJA actuelle (50 µg/kg/j), mais très supérieures à la DJA qui devrait être calculée selon les règles de bonne pratique (au minimum 5 ng/kg/j par rapport aux troubles du comportement). Par ex pour les formules pour nourrissons, le ratio maximal est de 4400.

Déontologie :

● Débat contradictoire à propos de l’étude de Ryan (Etude citée dans le bulletin d’Octobre-Novembre et publiée en version papier en Mars ; voir abstract ci-dessous). Ryan ne met en évidence aucun impact à faible dose du BPA chez le rat en comparaison de l’éthinyl oestradiol, hormone de synthèse utilisée dans les contraceptifs. Sharpe considère en conséquence que l’étude de Ryan devrait clore le débat sur les risques liés au BPA. A l’inverse, Vom Saal critique la méthodologie suivie qui a consisté à utiliser une souche de rat peu sensible aux estrogènes (Souche Long Evans). En effet, la dose la plus faible induisant un effet chez le rat se situe entre 5 et 50 µg/kg/j, or la dose utilisée dans les contraceptifs humains est < 0,5 µg/kg/j. Il n’y a donc pas d’effet sur cette souche de rat à une dose qui induit une stérilité temporaire chez 99 ,7% des femmes. Pour que la comparaison ait un sens, il aurait donc fallu tester une dose de BPA au minimum de 500 µg/kg/j, ce qui n’a pas été le cas. Les auteurs considèrent que l’étude de Ryan n’a pas respecté les recommandations du National Toxicology Program considérant que les études sur les faibles doses de perturbateurs endocriniens utilisent des contrôles positifs ou des doses appropriées.

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Bilan détaillé de la veille effectuée de Novembre à Décembre 2009

Le RES continue d’effectuer une veille scientifique à partir de la base de données Medline et de l’adresser tous les 2 mois au directeur de l’AFSSA, ainsi qu’à Roselyne Bachelot et à Chantal Jouanno.

En 8 mois, ce sont 49 études qui ont été publiées, qui pour la très grande majorité confortent la nécessité de revoir la Dose Journalière Admissible (DJA) du BPA.

Fait nouveau, les études chez l’homme commencent à paraître, dans lesquelles on retrouve les effets qui étaient déjà mis en évidence chez l’animal (notamment, troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’imprégnation maternelle).

Effets chez l’homme :

Une étude en milieu professionnel réalisée en Chine montre un impact sur la sexualité proportionnel au niveau d’exposition en BPA. L’imprégnation des ouvriers est en moyenne 50 fois plus élevée que chez les non-exposés, représentatifs de la population générale. Ce type d’effet avait été mis en évidence chez le rat consécutivement à une exposition périnatale à une dose inférieure à la DJA européenne (Etude Farabollini, EHP, juin 2002).Des essais sur cellules mammaires humaines montrent que le BPA est capable d’induire une transformation néoplasique de ces cellules.

Effets chez l’animal :

Absence d’effets observés chez le rat femelle de souche LE exposé pendant la période périnatale (du 7ème jour de gestation au 18ème jour après la naissance) à des doses de 2, 20 et 200 µg/kg/j. En comparaison des impacts observés par l’éthinyl oestradiol, hormone synthétique. Ces résultats vont à l’encontre de la très grande majorité des résultats publiés. Est-ce due à la souche de rat qui est rarement utilisée dans ces études ? Etude menée chez un arthropode. Des effets sur la reproduction sont observés, ceux-ci étant plus forts à faible dose qu’à forte dose (phénomène observé aussi chez les vertébrés), notamment via une exposition via l’eau de boisson à 1µg/l soit une concentration susceptible d’être rencontrée dans l’environnement. L’impact sur l’écosystème de la pollution de l’eau par le BPA peut être plus large que celui sur les vertébrés. Impact sur un système protéique impliqué dans le développement et la fonction reproductive.Sur modèles cellulaires, le BPA stimule la croissance des adipocytes via le récepteur des glucocortocoïdes.

Métabolisme :

Des médicaments courants peuvent inhiber la glucuronidation du BPA chez le rat (> 50 % pour aspirine), carbamazépine (antiépileptique), naproxène et acide méfénamique) (2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS). Cette observation est importante, car le composé glucuroné du BPA n’est pas un PE lui-même et l’action de perturbation endocrinienne du BPA est liée au BPA libre. Des personnes sous traitement peuvent donc être plus sensibles à la toxicité du BPA.

Évaluation des Risques :

Analyse des différences du point de vue réglementation du BPA liées à l’évaluation des effets des faibles doses.Discussion sur le changement de stratégie, au-delà de la question du BPA, en matière de politique de prévention des substances chimiques. Réponse de la chercheure de l’industrie chimique, auteure des études servant de base à la réglementation américaine (et aussi européenne) aux critiques dont ses études font l’objet. Son argument est que les GLP sont à destination réglementaire et que les autres études étant à visée de recherche, leurs résultats ne sont pas extrapolables à l’homme. Ce point de vue est appuyé par une lettre à l’éditeur de 5 responsables de l’industrie américaine. Le compte-rendu du séminaire de l’Agence de l’Environnement allemande contient plusieurs affirmations qui vont à l’encontre de la position jusqu’à présent retenue en Allemagne et par l’agence européenne de sécurité alimentaire :- toutes les sources d’exposition ne sont pas connues et des populations sont plus à risque (nourrissons, enfants, et personnes hospitalisées)- la preuve n’est pas apportée que les rongeurs ont une dose interne plus élevée que les hommes et en conséquence, les rongeurs sont un modèle valide pour évaluer les risques pour l’homme.

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Bilan détaillé de la veille effectuée de Septembre à Octobre 2009

Ces nouveaux éléments comportent notamment la 1e étude montrant des troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’exposition maternelle pendant la grossesse (Réf Braun) et 2 études chez le rat confirmant un effet transgénérationnel sur la reproduction des mâles de 3 générations successives suite à une exposition maternelle 40 fois plus faible que l’actuelle Dose Journalière Admissible (DJA) (Réf: Salian).

Toutes ces données plaident pour une réévaluation d’urgence des risques liés au BPA et notamment la révision de la DJA.

Effets chez l’homme :

Une étude importante en population générale montre que l’exposition pendant la grossesse induit des troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans. Cette étude est cohérente avec les résultats issus de l’expérimentation animale (rongeur et singe) qui ont montré ce type d’effets dans environ une trentaine d’études, pour la quasi-totalité à des doses inférieures à la DJA européenne.

3 études menées sur cellules humaines à des doses correspondant aux doses d’imprégnation de la population humaine confirment :

- un risque potentiel pour l’issue de la grossesse (via la granulosa, enveloppe protectrice de l’œuf, et le placenta)

- une perte de chance en cas de traitement de tumeurs mammaires par le cisplatine, médicament usuel en chimiothérapie. La question vaut aussi pour les autres utilisations de ce médicament sur d’autres tumeurs.

Effets chez l’animal :

L’étude la plus significatrice est celle menée sur le rat sur plusieurs générations. L’exposition de l’arrière-grand-mère induit une baisse de la fertilité et de la spermatogénèse chez ses fils, petit-fils et arrière-petit-fils. C’est une confirmation de l’effet transgénérationnel.

Cet effet survient à des doses correspondant au 20e et au 40e de la DJA européenne, ce qui montre que celle-ci doit être révisée d’urgence.

Une étude confirme l’induction d’obésité et une autre met en évidence un effet d’asthme peu décrit à ce jour.

Exposition :

Confirmation du passage du BPA dans le biberon, l’effet étant plus marqué selon la température de chauffage.

Confirmation de la pollution de l’eau par le BPA, en présence d’autres perturbateurs endocriniens. Le BPA apparaît moins toxique pour l’écosystème que les alkylphénols.

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